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期间，恒瑞医药自主研发的IFNAR1/TACI抗体融合蛋白SHR-2173用于系统性红斑狼疮（SLE）的一项多中心、开放标签、多剂量递增I期临床研究成果精彩亮相1。该研究由上海交通大学医学院附属仁济医院吕良敬教授牵头开展。研究结果显示，SHR-2173在SLE患者中表现出良好的安全性与耐受性、良好的药代动力学（PK）及药效学（PD）特征，以及令人期待的初步疗效。
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研究背景
SLE是一种复杂的严重自身免疫性疾病，涉及多条病理通路2,3。其核心病理机制包括：
1）I型干扰素系统的异常激活——干扰素基因特征（IGS）评分升高是SLE患者的重要标志，驱动疾病持续进展；
2）BAFF/APRIL信号通路的过度活化，促进自身反应性B细胞存活及自身抗体（如抗dsDNA抗体）大量产生，导致多器官受累4。
目前，针对上述任一通路的单靶点治疗均难以实现整体病情的有效控制。SHR-2173由抗IFNAR1（I型干扰素受体1）抗体与受体蛋白TACI的变体组成，可双重阻断I型干扰素通路及BAFF/APRIL介导的B细胞-自身抗体通路5,6。通过多靶点策略同时干预SLE的两大核心病理机制，SHR-2173有望通过更全面的免疫调节实现优于现有治疗的疗效，成为SLE治疗领域的重要候选药物。本研究旨在系统评估SHR-2173多次皮下注射在SLE患者中的安全性、耐受性、PK/PD特征及初步疗效，为后续临床开发奠定基础。
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研究设计与方法
本研究（NCT06955598）7为一项多中心、开放标签、多剂量递增设计的I期临床研究，纳入轻到中度疾病活动且稳定使用背景治疗的中国SLE患者。
1
分组与给药
本试验采用剂量递增设计，符合入组标准的患者被计划从低剂量到高剂量依次分入100 mg、300 mg及600 mg三个剂量组，每周一次（QW）皮下注射SHR-2173，于第0周（W0）至第4周（W4）首日连续给药5次；给药结束后继续随访12周（图1）。
图1 研究设计示意图
2
研究终点
主要终点为安全性与耐受性；其他终点涵盖PK/PD、免疫原性及疗效指标，如SLE疾病活动度指数2000（SLEDAI-2K）、不列颠群岛狼疮评估组指数2004（BILAG-2004）、医生整体评估（PGA）、尿蛋白/肌酐比值（UPCR）及SLE应答者指数4（SRI(4)）应答率等。
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研究结果
1
患者基线特征
本研究共入组30例SLE患者（100 mg组8例，300 mg组12例，600 mg组10例）。三组基线人口学及临床特征总体均衡，约41.7%～62.5%患者SLEDAI-2K≥6分；多数患者正在使用口服糖皮质激素（泼尼松当量均值约9～12 mg/日），并联合应用抗疟药和/或免疫抑制剂。
2
安全性
所有剂量组的治疗期间不良事件（TEAE）均以轻中度为主，未发现非预期的安全性信号。各组均无导致试验终止的TEAE。
3
药代动力学、药效学及免疫原性
PK：SHR-2173呈非线性PK特征，100 mg、300 mg及600 mg组的消除半衰期（T1/2）分别约为8天、10天和16天，提示随剂量增加，半衰期延长。
PD：给药后，各组均观察到血清免疫球蛋白（IGG、IgA、IgM）水平以及IGS评分的下降趋势，提示SHR-2173对BAFF/APRIL通路及I型干扰素通路均产生了有效的靶向抑制；补体（C3、C4）水平在治疗后升高，与SLE疾病活动度改善相一致（图2）。
图2 药效学效应
免疫原性：100 mg、300 mg和600 mg组的抗药抗体（ADA）发生率分别为37.5%（3/8）、33.3%（4/12）和10.0%（1/10），ADA阳性对本研究的安全性或疗效结果未见显著影响。
4
初步疗效
在基线SLEDAI-2K≥6的患者中，各访视时间点总体SRI(4)应答率达69%。具体而言，100 mg、300 mg及600 mg组患者在W4、W8、W12及W16各时间点均呈现出不同程度的SRI(4)应答，且有更高剂量应答率更优的趋势。
此外，研究观察到SLEDAI-2K、BILAG-2004、PGA及UPCR各指标自基线均呈持续下降趋势，黏膜皮肤、肾脏、肌肉骨骼及血液学等多个系统均有改善（图3）。这一多系统全面获益的特征，与SHR-2173双靶点抑制的作用机制高度吻合，提示其具有广泛的器官系统覆盖潜力。
图3 SLEDAI-2K、BILAG-2004、PGA及UPCR变化情况
04
研究结论
本研究结果表明，SHR-2173在SLE患者中展现出三大潜在核心优势：第一，安全性与耐受性良好，不良事件以轻中度为主，无非预期的安全性信号；第二，PK/PD特征良好，支持对BAFF/APRIL与IFNAR1双重靶向的药理机制；第三，展现出令人期待的初步疗效——基线SLEDAI-2K≥6患者总体SRI(4)应答率达69%，SLEDAI-2K、BILAG-2004、PGA、UPCR等多个疾病活动度指标均持续改善，涵盖黏膜皮肤、肾脏、肌肉骨骼及血液学系统的多系统获益。
SLE因其病理机制的复杂性郑州原油期货配资，对单靶点治疗的应答存在显著局限。SHR-2173以双重靶向策略覆盖I型干扰素与BAFF/APRIL两大核心通路，在理论层面提供了更全面的免疫调控基础。本研究的初步临床证据为SHR-2173的持续开发提供了重要依据。后续II/III期研究中SHR-2173在更大规模SLE患者人群中的长期疗效与安全性数据，以及其是否能够实现优于现有生物制剂的额外临床获益，值得持续关注与期待。
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